抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

抗生素的發(fā)現(xiàn)和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)是人類醫(yī)學(xué)史上最重要的成就之一。20世紀(jì)40～60年代是抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)代”，其間發(fā)現(xiàn)的多數(shù)抗生素目前仍在臨床中被廣泛使用?？股貥?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為抗生素生產(chǎn)、臨床應(yīng)用的重要質(zhì)量控制工具，伴隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和抗生素質(zhì)量控制理念的變遷，也由最初表征抗生素活性的生物對(duì)照品逐漸演變?yōu)楸碚骱康幕瘜W(xué)對(duì)照品，并發(fā)展出各類雜質(zhì)對(duì)照品?？股貥?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研發(fā)與發(fā)展過(guò)程是各類藥品（包括化學(xué)藥品、生物藥、中藥）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展縮影。
本書(shū)從闡述抗生素質(zhì)控理念的變遷著手，系統(tǒng)介紹了抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)理念的形成與發(fā)展，生物標(biāo)準(zhǔn)品與化學(xué)對(duì)照品的相互關(guān)系，抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分類、標(biāo)定方法及不確定度評(píng)定；并通過(guò)大量抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定實(shí)例，對(duì)各類標(biāo)定技術(shù)及應(yīng)用中的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)的歸納與總結(jié)。
本書(shū)是作者近40年工作之總結(jié)，可供從事藥物研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的技術(shù)人員直接借鑒，也可作為高等院校藥學(xué)專業(yè)本科生、研究生的參考書(shū)。

《抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)》是作者近40年工作之總結(jié)，從資深研究者的視角，講述變遷，闡明方向，提供實(shí)例，對(duì)藥物研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的技術(shù)人員和相關(guān)高校師生具有較強(qiáng)參考性和指導(dǎo)性。

抗生素作為抗感染治療中最重要的一類臨床用藥，其研發(fā)歷程貫穿著人類與微生物博弈的全過(guò)程。1928年英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明（A. Fleming）發(fā)現(xiàn)了青霉素。青霉素的上市作為一個(gè)里程碑，不僅開(kāi)啟了人類現(xiàn)代化療的新時(shí)代，也開(kāi)啟了從土壤微生物大規(guī)模篩選、發(fā)現(xiàn)新抗生素的新時(shí)代。20世紀(jì)40～60年代是抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)代”，其間發(fā)現(xiàn)的多數(shù)抗生素目前仍在臨床中使用。然而，天然來(lái)源的抗生素結(jié)構(gòu)復(fù)雜、同系物多，當(dāng)時(shí)以經(jīng)典分析化學(xué)為基礎(chǔ)的質(zhì)量分析技術(shù)難以滿足抗生素發(fā)現(xiàn)的需求，嚴(yán)重制約了抗生素的研發(fā)。因而，以生物活性為核心的抗生素質(zhì)控理念—用效價(jià)表示抗生素的活性，通過(guò)效價(jià)測(cè)定控制抗生素產(chǎn)品的有效性，通過(guò)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)控制產(chǎn)品的安全性逐漸形成，且至20世紀(jì)末已經(jīng)發(fā)展得相當(dāng)完善。伴隨著分離分析技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)抗生素的結(jié)構(gòu)包括多組分抗生素的結(jié)構(gòu)越來(lái)越清楚，對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源、結(jié)構(gòu)越來(lái)越清晰，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與毒副反應(yīng)的關(guān)系越來(lái)越明確； 也使得以活性控制為核心的抗生素質(zhì)控體系的缺陷逐漸顯現(xiàn)。通過(guò)精準(zhǔn)的定性與定量分析有效地表征/控制藥物的安全性與有效性，利用精準(zhǔn)的化學(xué)分析替代傳統(tǒng)的生物學(xué)分析已經(jīng)成為當(dāng)代抗生素質(zhì)量控制發(fā)展的方向。
藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為質(zhì)量控制的重要標(biāo)尺，通常被分為生物標(biāo)準(zhǔn)品和化學(xué)對(duì)照品。生物標(biāo)準(zhǔn)品為用于生物學(xué)/效價(jià)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，定量標(biāo)準(zhǔn)品的量值以效價(jià)單位表示，其效價(jià)值通常應(yīng)溯源至世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）規(guī)定的國(guó)際單位?；瘜W(xué)對(duì)照品為用于化學(xué)分析方法的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，定量標(biāo)準(zhǔn)品的量值以含量（%）表示，其量值應(yīng)當(dāng)溯源至國(guó)際單位（SI）。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值過(guò)程—標(biāo)定是對(duì)其真值的最佳估計(jì)過(guò)程。建立在誤差理論上的測(cè)量不確定度，通過(guò)表征被測(cè)量值的分散性可作為表征標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)賦值有效性的理想尺度。
抗生素生物標(biāo)準(zhǔn)品伴隨著以活性控制為核心的質(zhì)控體系的形成而產(chǎn)生，并隨著質(zhì)控理念的變遷逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)對(duì)照品。本書(shū)從闡述抗生素質(zhì)控理念的變遷入手，系統(tǒng)介紹了抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的形成與發(fā)展，生物標(biāo)準(zhǔn)品與化學(xué)對(duì)照品的相互關(guān)系，抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分類、標(biāo)定方法及不確定度評(píng)定；并對(duì)各類抗生素標(biāo)定技術(shù)及應(yīng)用中的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)的歸納與總結(jié)。書(shū)中引用的抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定實(shí)例，大多是作者不同時(shí)期在中國(guó)食品藥品檢定研究院參與標(biāo)定的經(jīng)典案例，每一案例均經(jīng)過(guò)仔細(xì)核對(duì)。讀者據(jù)此不僅可以精確理解抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定的關(guān)鍵點(diǎn)，而且可以參考進(jìn)行標(biāo)定實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)。這也是作者希望對(duì)自己職業(yè)生涯畫(huà)上圓滿句號(hào)的一種嘗試。
本書(shū)在撰寫過(guò)程中，得到家人及許多朋友的支持與鼓勵(lì)。本書(shū)的出版，得到南京威爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、齊魯安替制藥有限公司、蘇州大冢制藥有限公司和深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司的支持，特此致謝。

胡昌勤
2024年5月

第1章　抗生素的研發(fā)歷程
1.1　抗生素定義　001
1.2　從青霉素到抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)代”?002
1.3　重要微生物來(lái)源的抗生素　006
1.3.1　氨基糖苷類抗生素　006
1.3.2　四環(huán)素類抗生素　008
1.3.3　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素　009
1.3.4　肽類抗生素　011
1.4　重要合成來(lái)源的抗生素　021
1.4.1　氯霉素　021
1.4.2　β-內(nèi)酰胺類抗生素　021
1.4.3　喹諾酮類抗生素　022
1.4.4　唑烷酮類抗生素　023
1.5　小結(jié)　024
參考文獻(xiàn)　024

第2章　抗生素藥物質(zhì)量控制
2.1　抗生素藥物質(zhì)量控制理念　030
2.1.1　抗生素藥物質(zhì)量控制理念的形成　031
2.1.2　抗生素藥物質(zhì)量控制理念的發(fā)展　032
2.2　抗生素藥物質(zhì)量控制方法　033
2.2.1　抗生素藥物生物學(xué)分析　033
2.2.2　抗生素藥物化學(xué)分析　034
2.2.3　抗生素藥物組分控制　035
2.2.4　抗生素藥物雜質(zhì)控制　036
2.2.5　抗生素藥物晶型分析　038
2.3　抗生素藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　039
2.3.1　藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一般屬性　039
2.3.2　建立藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一般要求　040
2.3.3　藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本組成　042
2.4　抗生素微生物檢定法　051
2.4.1　測(cè)定原理　051
2.4.2　量反應(yīng)平行線測(cè)定　052
2.4.3　效價(jià)測(cè)定方法　052
2.4.4　樣品的同質(zhì)性　057
2.4.5　影響檢測(cè)準(zhǔn)確性的常見(jiàn)因素　062
2.5　小結(jié)　063
參考文獻(xiàn)　064

第3章　藥品與抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
3.1　標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)概述　065
3.1.1　標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的不確定度　066
3.1.2　標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的可溯源性　068
3.2　藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)　069
3.2.1　藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分類　069
3.2.2　藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展　070
3.2.3　藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的基本特性與功能　071
3.3　抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)　072
3.3.1　如何避免作用相同/相似的抗生素制劑在臨床應(yīng)用中的混淆　072
3.3.2　抗生素標(biāo)準(zhǔn)品效價(jià)單位的確定　075
3.3.3　抗生素生物標(biāo)準(zhǔn)品的量效統(tǒng)一化　077
3.3.4　HPLC分析替代了傳統(tǒng)效價(jià)測(cè)定的一般方法　084
3.4　抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的命名原則　085
參考文獻(xiàn)　086

第4章　抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的研制與標(biāo)定
4.1　抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的制備原則　089
4.2　首批抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的建立　090
4.2.1　案例分析　090
4.2.2　總結(jié)：建立首批抗生素國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的關(guān)鍵點(diǎn)　097
4.3　抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定　098
4.3.1　量值傳遞中的偏差及預(yù)防　100
4.3.2　協(xié)作標(biāo)定結(jié)果的合并計(jì)算及特性值的不確定度評(píng)定　102
4.3.3　總結(jié)：抗生素標(biāo)準(zhǔn)品協(xié)作標(biāo)定的關(guān)鍵點(diǎn)　106
參考文獻(xiàn)　107

第5章　抗生素對(duì)照品的研制與標(biāo)定
5.1　抗生素對(duì)照品的基本屬性　109
5.2　對(duì)抗生素對(duì)照品特性值（含量）的賦值　110
5.3　抗生素對(duì)照品特性值（含量）的不確定度　118
5.3.1　對(duì)質(zhì)量平衡法標(biāo)定結(jié)果的不確定度評(píng)定　118
5.3.2　對(duì)HPLC量值傳遞法標(biāo)定結(jié)果的不確定度評(píng)定　119
5.3.3　兩種標(biāo)定方法不確定度的比較　121
5.4　對(duì)照品特性值（含量）的準(zhǔn)確性　122
5.4.1　檢測(cè)方法對(duì)賦值準(zhǔn)確性的影響　122
5.4.2　候選物純度對(duì)賦值準(zhǔn)確性的影響　126
5.4.3　首批對(duì)照品賦值的關(guān)鍵點(diǎn)　129
5.5　對(duì)照品的均勻性與穩(wěn)定性　136
5.5.1　對(duì)照品的均勻性評(píng)估　136
5.5.2　對(duì)照品的穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)　137
5.5.3　利用近紅外分析技術(shù)快速檢測(cè)對(duì)照品水分的變化　144
5.6　總結(jié)：抗生素對(duì)照品標(biāo)定的關(guān)鍵點(diǎn)　148
參考文獻(xiàn)　149

第6章　抗生素雜質(zhì)對(duì)照品的研制
6.1　同系物藥物系列雜質(zhì)對(duì)照品的合成研究　151
6.1.1　雜質(zhì)對(duì)照品的合成　153
6.1.2　合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定　155
6.1.3　合成產(chǎn)物的分析與賦值　163
6.2　混合雜質(zhì)對(duì)照品的研制　166
6.2.1　案例分析　166
6.2.2　混合雜質(zhì)對(duì)照品研制的一般流程　183
6.3　雜質(zhì)相對(duì)響應(yīng)因子/校正因子的測(cè)定　184
6.3.1　相對(duì)響應(yīng)因子/校正因子定義　184
6.3.2　測(cè)定方法　185
6.3.3　標(biāo)準(zhǔn)曲線法測(cè)定響應(yīng)因子/校正因子的主要影響因素探討　194
6.4　對(duì)照品數(shù)字化表征技術(shù)　206
6.4.1　二維色譜相關(guān)光譜技術(shù)　207
6.4.2　利用疏水消除模型預(yù)測(cè)溶質(zhì)的保留值　214
6.5　總結(jié)：抗生素雜質(zhì)對(duì)照品研制/應(yīng)用的關(guān)鍵點(diǎn)　221
參考文獻(xiàn)　222

第7章　對(duì)照品互補(bǔ)標(biāo)定技術(shù)
7.1　差示掃描量熱法測(cè)定樣品純度　225
7.1.1　基本原理　225
7.1.2　實(shí)驗(yàn)條件的選擇　227
7.1.3　樣品中水分對(duì)DSC純度分析的影響　231
7.1.4　樣品對(duì)DSC分析的影響　236
7.1.5　DSC純度分析的不確定度評(píng)定　241
7.1.6　DSC純度與質(zhì)量平衡法結(jié)果的比較　245
7.1.7　小結(jié)：DSC分析特點(diǎn)　248
7.2　NMR定量分析法測(cè)定樣品純度　249
7.2.1　定量測(cè)定原理與方法　249
7.2.2　1H-NMR含量測(cè)定方法的建立—喹諾酮類抗生素分析法　250
7.2.3　1H-NMR含量測(cè)定方法的不確定度評(píng)定—大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分析法　256
7.2.4　1H-NMR定量分析β-內(nèi)酰胺類抗生素　262
7.2.5　小結(jié)：NMR定量測(cè)定的局限性　267
7.3　蒸發(fā)光散射檢測(cè)器—質(zhì)量型HPLC檢測(cè)器的應(yīng)用　268
7.3.1　蒸發(fā)光散射檢測(cè)器的響應(yīng)特性　269
7.3.2　同類抗生素的響應(yīng)因子一致性　274
7.3.3　小結(jié)： ELSD分析的關(guān)鍵點(diǎn)　277
參考文獻(xiàn)　277

附錄　差示掃描量熱法測(cè)定化學(xué)對(duì)照品純度的峰特征數(shù)據(jù)庫(kù)